作者:华中科技大学同医院卢永昕

利钠肽系统包括五种结构相似的肽类，A类利钠肽(ANP)、尿舒缓肽（ANP的异构体），B类利钠肽(BNP)、C利钠肽（CNP)和D利钠肽（DNP）。ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室，ANP的中间段为MR-pro-ANP。BNP首先在猪脑中被发现，但主要存在于心脏中，心室肌细胞是BNP的主要来源，新近发现心脏成纤维细胞等细胞也可以产生BNP。BNP和ANP的分泌受心腔壁张力的影响，其他的神经内分泌因子如血管紧张素II，内皮素等也参与其调节，心房压力急剧升高，ANP以短脉冲的方式分泌；而BNP则更多受慢性心房、心室压力的调节，在转录水平发生反应，ANP的半衰期短，约3分钟，BNP的半衰期较长，约为20分钟。CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成，以旁分泌形式起作用。DNP是从绿树眼镜蛇的蛇毒中提取出的，其生化特性类似前面提及的三种已知的钠尿肽。目前为止，无论在蛇或其他哺乳动物中，DNP的基因尚未被克隆成功。据报道，在人类血浆中和心房心肌细胞中存在DNP样免疫反应。DNP可能是一种简单的原始心脏利钠肽，是ANP和BNP的进化前体。ANP和BNP作用于利钠肽A（NPR-A）受体,CNP作用于利钠肽B（NPR-B）受体,两个受体的激活均通过第二信使环鸟苷酸发挥生物效应。利钠肽的清除通过NPR-C受体和中性内肽酶完成。本文主要讨论BNP和NT-pro-BNP。

人的心肌细胞合成的BNP是由个氨基酸组成的前激素经过二次裂变而成：第一次分裂为个氨基酸的前BNP，进一步裂解为由76个氨基酸组成的无活性的NT-pro-BNP和32个氨基酸组成的有活性的BNP。NT-pro-BNP的半衰期长，60-分。

心脏疾病或心腔扩大（心房和心室），负荷增加均可导致血BNP或NT-pro-BNP的升高。鉴于利钠肽系统与RAS系统、交感神经系统和肾脏共同构成机体调节钠、压力变化和细胞功能的系统，血液动力学的变化均会表现为BNP或NT-pro-BNP水平的波动。

BNP和NT-pro-BNP的诊断价值

在年ESC心力衰竭指南中，对怀疑心衰的患者检测BNP和BT-pro-BNP作为IIa级推荐，意义在于排除其他原因导致的呼吸困难，提供预后的信息。

排除心衰的阈值在急性心衰（慢性心衰急性失代偿）与慢性心衰逐渐加重这两类患者中是不同的。急性心衰时，理想的NT-pro-BNP切点是pg/ml,BNP是pg/ml，意味着小于该值心衰的可能性小，错估的可能性分别是0.％和0.13％。曾有报道：急性心衰时MR-pro-ANP的切点是pg/ml,与BNP和BT-pro-BNP价值相当。

非急性起病的情况下，ESC推荐的NT-pro-BNP切点是pg/ml,BNP是35pg/ml，指出该值的敏感性和特异性较低。个人的意见是非急性起病的慢性心衰患者，心衰的诊断不依赖于BNP和NT-pro-BNP，两者的检测主要在急性心衰的诊断中具有较大参考价值，这两个切点与正常值有重叠，尤其是老年患者，临床应用价值有限。

NT-pro-BNP水平受年龄的影响，以年龄分层划分：50岁以下，理想的切点是pg/ml；50-75岁pg/ml；75岁以上pg/ml，大于该值，诊断急性心衰的可能性大。NT-pro-BNP小于pg/ml，排除急性心衰。如果不依照年龄，以NT-pro-BNP大于pg/ml诊断急性心衰的可能性大。

总体而言BNP和NT-pro-BNP阴性预测率高，如果BNP和NT-pro-BNP在正常范围，心源性的可能性小，应更多考虑非心源性的因素。

BNP和NT-pro-BNP升高见于很多心血管疾病，包括：心肌病变：收缩性心力衰竭和舒张性心衰，心肌肥厚，心肌纤维化或疤痕，心肌侵润性病变等；心脏瓣膜病变：二尖瓣狭窄或返流，主动脉瓣狭窄或返流，三尖瓣返流，肺动脉瓣狭窄；心腔大小：心室扩大，心房扩大；充盈压增大：心房，心室，肺血管；缺血性心脏病：冠状动脉缺血；心律失常：心房纤颤或房扑；心包疾病：心包积液或填塞，缩窄性心包炎；先心病：心腔内异常通道，狭窄性病变等。

BNP和NT-pro-BNP升高也见于一些非心血管疾病，例如：急性呼吸窘迫综合征、睡眠呼吸暂停综合症，贫血、败血症、烧伤、卒中和肾功能异常，休克等。肾功能异常eGFR＞60ml/min/1.73m2时，BNP的切点是pg/ml,NT-pro-BNP不考虑年龄是0pg/ml。

BNP水平在肥胖的患者是下降的，NT-pro-BNP不受体重指数的干挠。因此分析升高的BNP和NT-pro-BNP值时，应考虑多种因素.心肌受到牵张,心腔容积或压力的变化是触发BNP或NT-pro-BNP的主要原因，对非常高的BNP或NT-pro-BNP的升高，如BNP＜pg/ml,NT-pro-BNP＜0pg/ml,应考虑为心腔内充盈压急剧升高的可能。

慢性心衰患者原本存在BNP或NT-pro-BNP水平的升高，再次急性加重，此时如何判断，没有定论，有学者提出在原有基础上升高50-70％，可供参考。

将射血分数下降的心衰（HFrEF）与(HFpEF)进行比较，BNP或NT-pro-BNP在HFpEF患者中升高的幅度小于HFrEF。急性HFpEF与慢性HFpEF也不同，急性高于慢性。大多数慢性HFpEF患者，BNP或NT-pro-BNP水平较正常人有所升高，但与年龄校正的正常值有重叠，临床上难以区分。

BNP和NT-pro-BNP的预后价值

BNP或NT-pro-BNP作为一类生物标志物能够提供心衰患者预后的信息，单次检测可以有助于诊断和疾病的初步判断，二次或以上的监测能够提供更多信息。持续升高BNP或NT-pro-BNP；从低值到高值，表明疾病进展，再住院率及死亡率较高。BNP或NT-pro-BNP从高到低，或一直处于低值，则再住院率及死亡率较低。一组资料表明：4月内NT-pro-BNP一直在pg/ml的心衰患者，死亡率高达25.6％，从高的NT-pro-BNP下降到正常的患者，死亡率为13.6％。

BNP或NT-pro-BNP达到多高被认为是预后差的标志呢？即预后的判断阈值，BNP＜pg/ml,NT-pro-BNP＜0pg/ml，高于此值意味负性心血管事件发生率高，越低风险越小。

心衰患者经过理想的治疗，BNP或NT-pro-BNP维持在某一水平，可视为基线或“干水平”，即患者能够达到的最好结果，也可以作为判断预后的依据。

如何解释BNP或NT-pro-BNP的波动？除了疾病状态，还有些因素影响BNP或NT-pro-BNP的高低。生物变异性可能与BNP合成的细微变化；心室充盈压、肺动脉压和血液动力学的动态变化；及BNP或NT-pro-BNP清除的变化有关。生物变异性在低水平BNP或NT-pro-BNP时更明显，NT-pro-BNP的幅度为25％，BNP为40％。NT-pro-BNP的半衰期较长，生物变异性小不难理解。在此幅度内的波动，可以认为是生理性的。

序列检测BNP或NT-pro-BNP,时间点何时最佳尚不清楚，即BNP或NT-pro-BNP达到新的稳态需要多长时间不知道。从临床资料方面看药物治疗后2周检测，提供的预后信息价值较大。

规范化的药物治疗及心脏再同步化治疗能够使升高的BNP或NT-pro-BNP水平降低，β受体阻滞剂可能在初期有所波动，长期应用，BNP或NT-pro-BNP水平降低，BNP或NT-pro-BNP水平越高的患者获益越明显。慢性稳定性心衰患者经过有氧运动康复训练，BNP或NT-pro-BNP水平可以下降。

心衰患者中一部分存在心房纤颤，如果对阵发性房颤患者采用消融，BNP或NT-pro-BNP水平较高的患者，房颤复发率较高。

BNP和NT-pro-BNP指导的心衰治疗能否使患者获益

在近十年左右,大约有9个相关的研究,5个阴性,4个阳性结果.阳性意味着BNP或NT-pro-BNP指导的心衰治疗在某些指标上好于对照组，总体而言，BNP或NT-pro-BNP指导的治疗并未证实能够降低心衰患者的死亡率。大多数研究样本量较小,异源性较大，反映在入选标准、排除标准和治疗后BNP或NT-pro-BNP的靶目标不一致，得出不同的结果。由于样本量较小，无论阴性还是阳性，大约需要在标准治疗的基础上将死亡率下降20-25％，才能得到肯定的结论。

分析BNP和NT-pro-BNP指导的治疗研究阴性结果的原因，发现其靶目标较高，以STARBRITE研究为例，患者出院时BNP水平在pg/ml左右，下降幅度不大，在自然生物变异的范围之内，得到阴性结果。而阳性的STARS-BNP研究，BNP的目标值是pg/ml；PROTECT研究，NT-pro-BNP的靶目标是0pg/ml。另外，在阴性结果的研究中，对照组的治疗效果较好，BNP或NT-pro-BNP水平下降，也是使两组比较差别小的因素之一。

一个常见的现象是有些BNP或NT-pro-BNP升高的患者，自我感觉较好，病情相对稳定，治疗后BNP或NT-pro-BNP不下降，如果BNP或NT-pro-BNP水平始终高于预后的阈值，潜在风险其依然较高。如果我们忽略BNP或NT-pro-BNP带来的信息，有可能丧失一些机会。

有些患者确实难以达到低的BNP或NT-pro-BNP水平，问题是医生是否尽了最大的努力，给予了足够的时间，想尽了最好的方法。获得阳性结果的研究告诉我们，增加门诊次数，逐渐滴定药物的剂量让患者获得最理想的治疗有可能改变现状。在PROTECT研究中，将NT-pro-BNP控制在＞0pg/ml，患者预后较好，NT-pro-BNP水平越高，负性的心血管事件越多。

虽然从现有的BNP或NT-pro-BNP指导的心衰治疗相关的临床研究不能得出明确的结论。在临床实践中，检测BNP或NT-pro-BNP水平，尽可能将患者BNP或NT-pro-BNP水平控制在较低的水平是可能使心衰患者获益的。能够改善心衰患者预后的药物应该想办法滴定到靶剂量，如ACEI/ARB，β受体阻滞剂等。在PRIMA研究中，心衰患者NT-pro-BNP达到个体化最佳值时，预后较好。

其他

外周血管疾病导致患者步行能力降低时，BNP或NT-pro-BNP水平增高。高半胱氨酸血症可以通过影响游离脂肪酸氧化使BNP或NT-pro-BNP升高。BNP或NT-pro-BNP水平是独立预测ICU患者30天死亡率的危险因子。

来源：中华检验医学网