来源：UpToDate

Author：RajeshAneja,MD,FAAP

SectionEditor：ScottManaker,MD,PhD

DeputyEditor：GeraldineFinlay,MD

翻译：傅晋翔,主任医师，教授

文献评审有效期至：-05

专题最后更新日期：-05-20

引言—特发性系统性毛细血管渗漏综合征(idiopathicsystemiccapillaryleaksyndrome,ISCLS)是一种以严重低血压、低白蛋白血症和血液浓缩发作为特征的罕见疾病[1,2]。血管内皮在ISCLS发作期间出现严重紊乱，导致血浆和蛋白渗漏至间质间隙中[1,2]。本病发作的严重性和频率多变，可能致命。Clarkson于年首次描述了ISCLS，因而该病也被称为Clarkson病或Clarkson综合征[1]。

流行病学—全世界已报道的ISCLS约为例[3,4]。这些病例主要发生于中年人，但也有小至5月龄的儿童病例的报道[5-9]。ISCLS无明显的性别倾向。

发病机制—尽管许多ISCLS患者伴有单克隆丙球蛋白病，但本病的病因尚不清楚。已提出了几个关于发病机制的理论，本章节将对此进行讨论。首先回顾其他疾病中毛细血管渗漏的机制是有帮助的。

毛细血管渗漏的机制—血管内皮是一种半通透性屏障，控制着血管内与间质间隙之间液体和大分子的流通。该屏障的功能障碍会导致渗漏，使血管内液体和蛋白进入间质间隙中。细胞和血小板一般会保留在血管内，从而使白细胞、红细胞和血小板计数升高。该过程导致的血管内液体损耗可造成低血压和组织氧供下降。严重的毛细血管渗漏可致低血压和休克。

已知的毛细血管渗漏原因很多，可归类如下：

●毛细血管中流体静压增加可迫使液体和蛋白通过内皮屏障进入间质组织。这是心力衰竭、肾衰竭、肝静脉阻塞(例如，肝硬化)和下肢深静脉血栓形成时发生毛细血管渗漏的机制。

●毛细血管胶体渗诱压下降可能会使血管内液体流失。这是以白蛋白丢失(例如，肾病综合征、蛋白丢失性肠病)或白蛋白合成减少(例如，肝脏疾病)为特征的疾病中发生毛细血管渗漏的机制。

●毛细血管通透性增加使液体和蛋白易于通过内皮屏障进入间质组织。这是许多内科疾病中发生毛细血管渗漏的机制，这些疾病包括脓毒症、全身炎症反应综合征、急性胰腺炎、全身性过敏反应、毒蛇咬伤[10,11]以及某些感染性综合征(例如，登革出血热、布氏菌病[12]、汉坦病毒心肺综合征[13])。

毛细血管渗漏的机制将在别处作更详细的讨论。

ISCLS的假说—人们已提出了数个用以解释ISCLS的假说，但均无充分证据。

●单克隆蛋白–一些研究发现病例系列研究和病例报告中的大多数患者都存在单克隆丙球蛋白病[1,14-17]。一项研究发现，副蛋白的血浆水平在毛细血管渗漏的急性期出现升高，而在缓解时则下降[18]。

这些副蛋白在ISCLS发病机制中的作用尚不确定。副蛋白可能并不直接破坏血管内皮屏障，因为将健康内皮细胞在体外暴露于来自3例患者的副蛋白的研究发现没有可检测出细胞毒性作用[15,19]。副蛋白可能是附带现象，而不是致病因素。

●血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和血管生成素2异常–一项纳入23例患者的病例系列研究和一些较小型报告发现，ISCLS患者的基线VEGF和血管生成素2水平升高，并且其在发作时会进一步升高[3,19,20]，但其他研究无此发现[21,22]。ISCLS中这些因子的来源尚不清楚。人们认为它们会破坏内皮细胞连接并导致细胞收缩，但并不诱发细胞凋亡[19]。其他疾病(例如，脓毒症)中也涉及VEGF。(参见下文‘紧急药物治疗与新疗法’)

●内皮细胞凋亡–有人认为在ISCLS发作期间的细胞凋亡(即，程序性细胞死亡)所致的内皮细胞收缩可能是发病机制。ISCLS发作期间获取的肌肉活检显示出了与内皮细胞凋亡相一致的组织学改变，这一发现支持了该假说[23]。此外，取自ISCLS患者的血清在体外介导了广泛的内皮细胞凋亡和收缩[24]。

●白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)的参与–有假设认为内源性IL-2可能参与了ISCLS的发病机制，其依据为以下观察结果：接受大剂量重组IL-2治疗的患者可出现毛细血管渗漏综合征[6,25,26]。此外，有研究发现症状性ISCLS患者的外周血单个核细胞上存在IL-2的表达增加[27]。

●炎症介质–人们已研究了数种炎症介质在ISCLS的发病机制中的作用，这些包括白三烯和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)。相比之下，尚未发现其他可改变毛细血管通透性的因子和通路(例如，补体、激肽、前列腺素、凝血、组胺和5-羟色胺)中存在缺陷[14,23]。

?白三烯是白细胞内花生四烯酸代谢产生的化学介质，它可能会增加ISCLS患者的毛细血管通透性。一项研究发现，与正常对照相比，来自ISCLS患者的白细胞血小板混悬液存在体外白三烯生成异常[28]。

?一项纳入3例患者的小型病例系列研究报道TNF-α在发作期间升高[17]。TNF-α是一种可增加血管通透性的炎症介质[29,30]。其中1例患者紧急地接受了TNF-α拮抗剂治疗，获益明显。(参见下文‘紧急药物治疗与新疗法’)

临床表现—ISCLS发作通常呈现出3个阶段：前驱期、外渗期和恢复期。发作频率和严重程度存在明显的患者间差异。有些患者一生仅发作1次，而其他患者每年发作数次。一项纳入25例患者的病例系列研究显示，患者每年急性发作的中位次数为3次[8]。

前驱症状—将近50%的患者报告有其他前驱症状，这些症状早于更严重的体征1-2日出现[31]。常见的前驱症状包括易激惹性、乏力、腹痛、恶心、四肢肌痛、烦渴以及体重突然增加。大约30%的患者报告有前驱性上呼吸道感染(upperrespiratorytractinfection,URI)或流感样疾病(伴发热)。女性在月经期可能更容易发病[4]。持续的体力活动也可能触发ISCLS[4,32]。

液体外渗期—毛细血管渗漏于前驱期后1-4日内发生。低血压、血液浓缩和低白蛋白血症的三联征随着渗漏的发生而出现。在获得诊断前，大多数患者均在外渗期时就诊，因为任何前驱期症状都不足以促使他们就诊[16]。

●低血压–血管内低血容量导致低血压，低血压一般定义为收缩压小于90mmHg、平均血压小于65mmHg或收缩压较基线值下降超过40mmHg。低血压在患者就诊时即可非常严重。几乎所有患者都会出现低血压，其主要的后果是休克，而休克定义为因全身灌注不足导致的组织氧供减少[16]。

●血液浓缩–严重血液浓缩是诊断ISCLS的一个重要线索，因为它能将ISCLS与许多引起休克的其他病因相鉴别。一项纳入25例患者的病例系列研究显示，发作期间的中位血细胞比容为60.5%[8]。另一项系统评价报告，平均血细胞比容为(64±9)%，平均白细胞计数为30个/mm3[16]。

●低白蛋白血症–在上述系统评价中，ISCLS患者的平均血清白蛋白水平为(1.7±0.7)gm/dL[16]。

毛细血管渗漏导致的其他发现包括全身水肿、腹水、双侧胸腔积液、心包积液，以及脑水肿和脑病[16,24,33-39]。也可能存在与低血压和全身灌注不足有关的症状和体征，包括皮肤发冷且血管收缩、躁动或意识混沌、少尿或无尿、乳酸酸中毒和脉搏减弱。心电图检查可能发现急性电轴右偏。

恢复(液体补充)期—数日后外渗期结束，恢复期开始。这一转换可快速发生，其特征是维持充足血管内容量所需的静脉液体量减少。

恢复期间，外渗的体液被吸收回血管内。患者在此期发生血管内容量超负荷和肺水肿的风险较高，甚至肾功能正常的患者也是如此。(参见下文‘肺水肿’)

慢性型—少数报告描述了慢性系统性毛细血管渗漏综合征，该类患者表现为亚急性水肿和单克隆丙球蛋白病[40-42]。上述纳入25例患者的病例系列研究中，2例患者似乎出现了慢性ISCLS，表现为进行性全身水肿及胸腔和心包积液[8]。

评估和诊断—低血压需要即刻干预，以防出现长时间灌注不足的并发症，而诊断性评估应与初始治疗同时进行。不应为进行诊断性评估而延迟复苏治疗。(参见下文‘稳定病情’)

初始评估—初始评估与不明原因的低血压或休克相同。第1步是尝试确定休克的类型，以缩小鉴别诊断范围。休克有3种类型：低血容量性休克、心源性休克和分布性休克。

ISCLS是一种分布性和低血容量性休克。分布性休克的初始特征为皮肤温暖潮红。颈静脉压和中心静脉压(centralvenouspressure,CVP)可能会因低血容量而降低。随着毛细血管持续渗漏，患者的血流动力学变得不稳定。对于疑诊ISCLS的患者，应首先考虑那些引起伴系统性毛细血管渗漏的休克的更常见原因[例如，严重脓毒症、脓毒性休克、中毒性休克综合征(toxicshocksyndrome,TSS)、全身性过敏反应和某些药物反应]。血液浓缩且无可识别的休克原因时应考虑ISCLS。此外，ISCLS患者更可能在就诊时即表现出全身水肿，而分布性休克患者则更可能在液体复苏时出现全身水肿。然而，ISCLS患者的水肿也可在液体复苏时出现显著恶化，因为会有大量静脉液体渗漏进入间质间隙。皮肤常在此期变得湿冷，因为血液重新分配至了核心器官。(参见下文‘鉴别诊断’)

实验室检查—初始实验室检查方法与评估任何原因所致的分布性休克时采取的方法相同。

怀疑ISCLS且患者病情已稳定时，应实施血清免疫球蛋白水平检查、血清蛋白电泳和血清游离轻链检查，以评估是否存在单克隆丙球蛋白病。至少两项病例系列研究中的大部分ISCLS患者都存在单克隆丙球蛋白病[4,8]。最常见的副蛋白是带κ轻链的免疫球蛋白G1(immunoglobulinG1,IgG1)亚型，通常发现于血清而非尿液中[8,15,43]。

诊断—ISCLS最终是一个排除性诊断，诊断条件是：患者出现1次或多次血管内低血容量、全身水肿和诊断性三联征(低血压、血液浓缩和低白蛋白血症)的发作，并且无可识别的其他原因。存在单克隆丙球蛋白病支持本病的诊断，但不是必要指标。

鉴别诊断—几种疾病可能类似于ISCLS，包括严重脓毒症或脓毒性休克、TSS、全身性过敏反应(系统性肥大细胞增多症的表现之一或某种特定变应原造成的反应)和某些药物反应。ISCLS偶可表现为急性皮肤水肿而无低血压，所以也应考虑遗传性血管性水肿。

●严重脓毒症或脓毒性休克–脓毒症是一种临床综合征，以感染导致的全身性炎症为特征。从脓毒症到严重脓毒症和脓毒性休克，其严重性逐渐增加。血清白蛋白水平正常可有助于将脓毒症与ISCLS相鉴别。脓毒症将单独介绍。

●女性的复发性中毒性休克综合征–TSS是一种快速发生的毒素诱发性疾病，通常累及其他方面健康的个体(通常是年轻女性，但儿童和男性也易感)。患者通常会出现发热、低血压和皮肤表现。皮肤改变具有多变性，从日晒伤样皮疹到红皮病或斑丘疹均可发生。其他表现包括寒颤、不适、头痛、咽痛、肌痛、乏力、呕吐、水样泻、腹痛和体位性头晕或晕厥。月经期女性患者的症状出现于月经开始后2-3日内，术后患者的症状出现于术后2日左右。存在皮肤表现、前驱月经史或近期医疗操作可有助于鉴别TSS和ISCLS。TSS可反复发作[44]。

●全身性过敏反应–全身性过敏反应是一种急性综合征，由肥大细胞和嗜碱性粒细胞来源的介质突然释放入循环所致，释放原因通常是针对食物、药物和昆虫蛰伤产生的免疫反应。如果怀疑全身性过敏反应，则应采用肾上腺素和液体复苏治疗，并尽快测定血清类胰蛋白酶水平。类胰蛋白酶几乎仅见于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，这些细胞被激活后将其释放入血清。尽管血清类胰蛋白酶水平正常并不能排除全身性过敏反应的可能性，但是该酶任何程度的升高均提示全身性过敏反应。相比之下，ISCLS患者的类胰蛋白酶水平应为正常。而全身性过敏反应患者的白蛋白水平正常。

●系统性肥大细胞增多症中的全身性过敏反应发作–系统性肥大细胞增多症是一种罕见疾病，其中过多的肥大细胞集聚于一处或多处组织，本病最常累及成人。患者表现为肥大细胞介质大量释放所致症状的突然发作。这些症状包括潮红、晕厥、血管衰竭和全身性过敏反应。肥大细胞增多症的发作可能由一些触发因素所诱发，这些因素能非特异性地激活肥大细胞，例如运动、酒精、情绪应激、阿斯匹林和非甾体类抗炎药(nonsteroidalantiinflammatorydrug,NSAID)、吗啡、阿片类药物、感染、接触碘造影剂，以及内科/外科操作。大多数患者的血清类胰蛋白酶总是升高的，这是重要的诊断线索。

●药物反应–据报道，某些药物能诱发系统性毛细血管渗漏，但准确机制尚不清楚。这些药物包括重组IL-2[6,25,26]、粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)[45]、干扰素-α[46]、吉西他滨[47]、西罗莫司[48]和阿维A(全身用维A酸)[49]。

●遗传性血管性水肿–遗传性血管性水肿是一种罕见的补体1抑制因子(







































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