作者：叶俏

作者单位：首都医科医院、北京呼吸疾病研究所、职业病与中毒医学科

二、职业性ILD

职业危害因素生产性粉尘可以吸入在气道和肺泡沉积，甚至透过气血屏障进入血液循环。可吸入的生产性粉尘和化学刺激物在气道、肺实质和肺间质局部产生炎症反应，导致职业性ILD（表1），同时可能继发全身炎症反应。

1尘肺病尘肺病是一组由于长期吸入各种无机粉尘，引起结节性肺纤维化和（或）弥漫性肺纤维化为主要病理改变的ILD。尘肺病也是一组异质性疾病，根据粉尘的性质、颗粒直径、暴露时相、暴露浓度（外暴露剂量和内暴露剂量），以及是否吸烟、合并其他慢性呼吸系统疾病和遗传倾向，尘肺病的临床特征和肺功能损害程度不同。按照肺脏对粉尘反应的组织病理类型，将粉尘分为致纤维化粉尘（如石英、石棉），非致纤维化粉尘（如碳、石墨、碳黑），以及混合粉尘（如电焊烟尘、铸造粉尘）。

年版国际劳工组织（ILO）职业病目录靶器官系统为呼吸系统的职业病中，将尘肺病分为纤维原性矿物尘所致尘肺（矽肺、煤矽肺、石棉肺）和非致纤维原性矿物尘所致尘肺。年修订的《职业病分类和目录》将12种尘肺病以及其他尘肺病（开放条款）列为我国法定职业病（表2）。目前我国的尘肺病分类沿袭致病因素和作业工种混合分类的方法。

截止年底，我国累计报告尘肺病,例，占职业病总数的90%。目前尘肺病仍是我国主要的职业病之一。以年度为例，共报告新发职业病29,例，其中尘肺病新病例26,例（89.66%），较年增加3,例。主要包括煤工尘肺（51.52%）和矽肺11,（42.7%）。从行业分布看，煤炭开采和洗选业、有色金属矿采选业和开采辅助活动行业的职业病病例较多，共占全国报告职业病病例数的62.52%。

尘肺病具有相对较长的潜伏期，不同类型的尘肺病潜伏期长短不同，潜伏期与粉尘接触浓度呈反比。根据不同类型的粉尘，制定了工作场所的接触限值。临床诊断为尘肺病的患者，提示既往有较高浓度的职业粉尘暴露史。

无机矿物质粉尘在导致尘肺病的同时，也引起全身性疾病。游离二氧化硅和石棉被国际癌症研究机构认定为肯定的人类致癌物（I类），尤其是石棉可以导致恶性间皮瘤、肺癌、消化系统、生殖系统等肿瘤。吸入无机矿物质粉尘可以导致自身免疫疾病，如类风湿关节炎、硬皮病、硅肾病、ANCA相关性血管炎等。煤矿工人粉尘吸入引起包括煤工尘肺、矽肺、混合尘肺、粉尘相关性肺弥漫纤维化、类风湿尘肺、慢性阻塞性肺疾病（慢性支气管炎、肺气肿）的一组肺脏疾病，称为煤尘肺疾病（coalminedustlungdisease,CMDLD）[4]。

2金属及其化合物粉尘肺沉着病某些金属（如铁、锡、锑、钡等）及其化合物粉尘致肺纤维化作用弱。长期吸入这些粉尘，吞噬金属及其化合物颗粒的巨噬细胞在肺脏终末细支气管及其周围的肺泡腔内聚集，形成巨噬细胞炎，不易导致肺纤维化，肺功能正常或轻微受损，脱离暴露后胸部影像异常通常是可逆的，可以部分或全部吸收。年，本病被首次纳入国家法定职业病目录。

年Doig和McLaughlin首次报道了铁粉尘肺沉着病（siderosis），以后发现电焊工停止铁粉尘暴露后，胸部影像能够自然缓解[5]。本病常见于电焊工和氧乙炔焊工、金属磨光工、铸造工、锅炉工、赭石工、氧化铁颜料制造工等。其胸部HRCT示双肺弥漫的磨玻璃结节，常呈小叶中央性分布，双上肺为著[6]，类似亚急性过敏性肺炎。肺组织病理改变是细支气管腔及其周围的肺泡腔内可见吞噬含铁颗粒的巨噬细胞聚集，铁染色呈蓝色。

电焊烟尘是由于高温使焊药、焊条芯和被焊接材料溶化蒸发，逸散在空气中氧化冷凝而形成颗粒极细的气溶胶。长期暴露于电焊烟尘，可以罹患电焊工尘肺。研究显示，部分电焊工尘肺具有与铁粉尘肺沉着病类似的临床表现与转归[7]。然而，电焊烟尘往往是混合性粉尘，如使用焊条T焊接时，电焊尘主要为氧化铁，还有二氧化锰、非结晶型二氧化硅，氟化物、氮氧化物、臭氧、一氧化碳等。因此，电焊工尘肺往往被认为是一种混合尘肺，发病与焊接环境、粉尘浓度、气象条件、通风状况、焊接种类、焊接方法、操作时间及电流强度等有密切关系，此外，在发病和病程进展上存在个体差异。

钡是一种银白色的碱土金属，主要矿物有重晶石和毒重石，在自然界中以化合物形态存在。钡盐用于油漆、陶瓷、玻璃的颜料、烟花、杀虫剂。年，Fiori首次报道“矽钡尘肺”，年，DoigAT，一家工厂的副高级医务员，报道了在重晶石加工厂工作的9例钡粉尘肺沉着病（baritosis），因暴露于硫酸钡粉尘导致患病的时间为18-21月，经过10-12年的随访，患者的胸部影像弥漫性小结节影大部分吸收好转，提示该病呈现良性经过[8]。在工作中由于工人通常有混合粉尘的吸入，钡粉尘肺沉着病除了细支气管炎及其周围的巨噬细胞聚集，也合并轻度肺纤维化[9]。

锑在自然界中主要存在于硫化物矿物辉锑矿（Sb2S3）中，我国是世界上最大的锑及其化合物生产国。锑用于制造铅酸电池中所用的铅锑合金板，锑与铅和锡制成合金可用来提升焊接材料、子弹及轴承的性能。锑化合物是用途广泛的含氯及含溴阻燃剂的重要添加剂，在微电子技术中应用广泛。年，Karajovic首次报道锑粉尘肺沉着病(antimoniosis)。我国报道锑冶炼厂包装工，暴露于三氧化二锑粉尘4-6年，罹患锑粉尘沉着病[10]。

类似地，年，Robertson和Whitaker首次报道锡粉尘肺沉着病（stannosis）。在冶炼厂接触二氧化锡烟雾，28例工人患病。在随访过程中，患者双肺小结节影逐渐缓解或消失。随访5年，有1例影像改善；随访10年，有3例影像改善；随访20年有13例；随访25年，有14例影像改善[11]。

3硬金属肺病（hardmetallungdisease）硬金属肺病是指硬金属粉尘暴露所致的一种职业性ILD[12]。硬金属是通过烧结的冶金过程，将粉状物转化为固态的多晶体人造合成材料，具有耐压、耐磨、耐高温、抗腐蚀的特性，常作为钻头、切割、打磨刨光模具等应用于各个行业。年在德文文献中，首次报道了这类疾病。年，我国蔡后荣等[13]报道了首例硬金属肺病。年发布的国际劳工组织职业病目录中，硬金属尘所致支气管肺疾病被列入靶器官系统为呼吸疾病的职业病名单。年，硬金属肺病作为新增职业病被列为我国法定职业病之一。

钴是导致硬金属肺病的关键病因，碳化钨起协同作用。硬金属肺病的发病和预后与硬金属粉尘接触剂量和持续时间没有相关性，过敏反应和个体易感性在发病中起作用[14]，与过敏性肺炎相类似。部分患者在组织病理学上具有过敏性肺炎的表现，提示二者合并存在。

肺组织病理表现为巨细胞性间质性肺炎（GIP），其特征性改变是肺泡间隔和肺泡腔内出现多核巨细胞，这些细胞有多个细胞核，可见包涵体，胞浆内有吞噬的细胞成分[12,13]。伴显著的间质淋巴细胞浸润。肺组织中通常可以检测到钨元素，由于钴粉尘具有血浆可溶性，不易在肺组织内积聚，仅有约1/4患者的肺组织能够检测到钴元素[15]。

病程具有异质性，呈亚急性或慢性。通常有粘膜刺激症状，包括喷嚏、流涕、咽痛和咳嗽，以及劳力性呼吸困难、喘息、胸痛，伴乏力、消瘦。职业暴露时加重，脱离后逐渐缓解，再次暴露时症状再次加重。胸部CT示磨玻璃影、网格影和小叶中央性结节影，呈双上肺、沿支气管分布，终末期类似普通型间质性肺炎的改变[12]。

诊断时详尽完整地采集硬金属粉尘暴露的职业史是诊断的前提，值得注意的是，有时硬金属粉尘暴露史不明确；胸部HRCT征象，特别是小叶中央性结节影，符合硬金属肺病；支气管肺泡灌洗液可见多核巨细胞，和（或）肺组织病理为GIP；肺组织标本或多核巨细胞中经元素分析检出钨和（或）钴元素[16]。

在疾病早期，如果停止暴露疾病可以自然缓解。此外，糖皮质激素可以缓解患者临床症状，改善影像和肺功能[13]。终末期患者可以肺移植。

4铟肺病（indiumlungdisease）铟肺病是一种由于铟及其化合物粉尘吸入所致的肺泡蛋白沉着症和肺纤维化疾病[17]。铟属于一种稀有金属，质地极软，易熔，具有微弱放射性，在自然界存在于闪锌矿、铟铜矿、硫铟铁矿等。我国拥有世界最大的铟储量，也是最大的生产国和出口国，产量占世界总产量的30%以上。铟锭因其光渗透性和导电性强，主要制造氧化铟锡（In2O3,SnO2）靶材，用于生产液晶显示器和平板屏幕，占全球铟消费量的70%。统计显示，全球铟的需求量从年的吨，增加到年的吨。

年，Homma等[18]报道了首例铟肺病，一位27岁的男性工人，从事氧化铟锡靶板抛光工作，铟暴露3年后发展为间质性肺炎，4年后死亡。氧化铟锡粉尘暴露可以继发肺泡蛋白沉着症，胸部HRCT显示“铺路石征”，呈地图样分布，肺组织病理显示肺泡腔内可见PAS染色阳性的磷脂样物质，电镜下可见氧化铟锡颗粒，X线能谱分析检测到铟元素[17]。以外，肺组织病理还可见胆固醇结晶、肉芽肿改变，以及肺纤维化、肺气肿，部分患者发生气胸。在随访过程中，氧化铟锡暴露工人肺气肿程度加重。经全肺灌洗后，肺泡蛋白沉着症有所缓解，但是随后进展为肺纤维化甚至死亡。

铟肺病的机制尚不清楚，铟导致肺泡蛋白沉着症和肺纤维化是否具有不同的发病机制，即铟导致肺泡蛋白沉着症是一种继发性自身免疫疾病，而铟所致肺纤维化是直接的肺损伤？鉴于铟及其化合物的毒性作用，日本职业健康学会推荐相对较低的职业接触限值为血清铟低于3mg/L。目前我国氧化铟锡相关生产企业采取全面防护措施，极大地降低了工作场所患病的风险。

5尼龙植绒工人肺（nylonflockworker’slung）年，美国职业安全与健康国立研究院（NIOSH）和布朗大学职业医学项目组对罗德岛尼龙植绒厂展开流行病学调查，同一家企业的2名年轻的男性工人暴露于尼龙植绒导致ILD[19]。尼龙植绒面料是以各类布料为底布，正面植上尼龙绒毛或粘胶绒毛，再经过烘蒸和水洗加工而成，绒面丰盈、手感柔和、色泽亮丽，在日常生活中应用非常广泛。所谓尼龙纤维是由二胺氨甲酸或丙酰胺和有机二酸通过酰胺进行连接的高分子材料，具有强度高、耐磨、耐用、弹性好的特点。同时，植绒所选用粘合剂（分为自交联型粘合剂和外交联型粘合剂）将尼龙绒毛胶黏到底布上面。毒理学研究显示，气管内滴入尼龙植绒的大鼠，可以出现细支气管中心性炎症[20]。尼龙植绒相关性ILD呈慢性或亚急性病程，有呼吸道症状，胸部HRCT显示弥漫性微结节影，片状磨玻璃影、实变影，以及蜂窝肺[21]。肺组织病理显示非特异性间质性肺炎（NSIP），其典型表现是淋巴细胞性细支气管炎，沿支气管血管束走行的淋巴细胞性间质性肺浸润，伴或不伴生发中心。也有脱屑性间质性肺炎的报道。

6香味剂相关性肺疾病（flavoring-relatedlungdisease）年，美国微波爆米花生产厂8名工人罹患闭塞性细支气管炎[22]。工业卫生抽样调查了超过种挥发性有机化合物，其中高水平的双乙酰暴露对造成工人的气流受限具有极大的风险。

双乙酰（2,3-butanedione，C4H6O2）常温下是浅黄色至黄绿色液体，稀溶液有奶油气味，存在于茴香油和奶油中。主要用于配制奶油、干酪发酵风味和咖啡等型香精，是生产吡嗪类香料的主要原料；也用于配制各种奶香型食用香精，是奶油、人造奶油、干酷和糖果的增香剂；此外，还可以用作明胶硬化剂、照相粘结剂。

来自20家不同的香料生产企业的数据显示，名从业工人，其中23%肺量计测定异常，4.9%有气流阻塞，9.6%的工人FEV1下降速度过快[23]。薯片生产企业和其他双乙酰香料生产厂也有双乙酰导致的类似疾病的报道动物实验表明，暴露于双乙酰可以导致气道组织损伤和坏死[24]。双乙酰的替代品，如2,3-己二酮，2,3-庚二酮和双乙酰三聚体也有呼吸毒性。

患者通常表现为咳嗽和劳力性呼吸困难，伴眼、鼻、咽喉刺激症状，以及皮肤受累。起病隐袭或急性起病。肺功能呈阻塞性通气障碍，气道可逆试验阴性。FEV1年下降率大于15%，可以作为疾病的筛查的标准。胸部HRCT显示支气管壁增厚和气体陷闭。肺组织病理示闭塞性细支气管炎，小气道炎症伴瘢痕形成。

7纳米颗粒相关性ILD纳米颗粒具有普通颗粒物所不具备的小尺寸效应、表面效应、量子尺度效应和宏观量子隧道效应，通过多种途径包括皮肤渗透和呼吸道进入机体，纳米颗粒可以透过气血屏障进入血液循环，到达肝脏、心脏和神经系统，引起毒性反应。纳米颗粒相关的肺脏疾病包括ILD、哮喘和胸膜疾病等[3]。不同材料的纳米颗粒（如金、硅、钛、碳纳米管等）具有各自独特的毒性机制，无法用纳米颗粒的单一概念涵盖不同材料纳米颗粒的毒性反应。

纳米颗粒可以激活巨噬细胞，释放促炎症介质，如IL-1、IL-6、TNF-a、巨噬细胞抑制蛋白，以及单核细胞趋化蛋白[3]。纳米颗粒还可以导致氧自由基产生增加，导致氧化应激状态。碳纳米管是一维纳米材料，重量轻，六边形结构连接完美，具有特殊的力学、电学和化学性能，用途广泛包括复合材料、电子器件和荧光标记等。吸入碳纳米管可以引起类似石棉样的肺损伤，包括肺纤维化、肺癌和胸膜疾病[25]。动物实验表明，碳纳米管混悬液吸入可以导致肺脏炎症和纤维化，碳纳米管可以在水介质中聚合成微米大小的束状物，刺激灶状炎症病变，在肺实质中形成肉芽肿和纤维化反应[26]。单壁碳纳米管可以诱导血小板衍化生长因子（PDGF）和转化生长因子（TGF）-b1产生增加，促进肺纤维化形成。而吸入多壁碳纳米管，并未引起小鼠显著的肺间质炎症或纤维化，但是引起系统性免疫抑制和脾脏氧化应激[27]。

一名58岁男性工人在聚酯粉末厂工作3个月，出现闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），电镜观察肺组织可见二氧化钛颗粒[28]。7名印刷厂女工，接触纳米级聚丙烯酸酯5~13月，发生气短、胸腔积液和心包积液[29]。肺组织病理显示肉芽肿改变，以及肺纤维化形成，伴巨噬细胞、淋巴细胞聚集；电镜下胸腔积液和肺上皮细胞胞浆可见纳米颗粒[29]。纳米颗粒对呼吸系统的毒性作用有待进一步探讨，工作场所的纳米颗粒暴露人员，需要进行医学观察。