本文作者为首都医科医院重症医学科方伯梁和钱素云，本文已经发表在《儿科学大查房》年第五期。

毛霉菌是一种侵袭性机会性真菌感染的致病菌，很少致病，但在化学治疗后中性粒细胞减低患者（如急性淋巴细胞白血病患者）中毛霉菌感染的发病率正在上升。毛霉菌感染的常见感染部位包括鼻脑、肺、皮肤和胃肠道等，以鼻脑及肺较为常见。一些曲霉菌也可导致感染，常见的感染部位包括耳廓、皮肤破损和溃疡处。混合型侵袭性真菌感染（如毛霉菌及曲霉菌混合感染）极为罕见，尤其少见于儿童。当胃肠道毛霉菌及曲霉菌混合感染发生时，毛霉菌为主要致死因素，应以治疗毛霉菌感染为主。若欲成功治疗毛霉菌感染，则需要早期诊断，并联合药物及手术治疗，同时尽可能治疗基础疾病，并改善对疾病预后不利的相关因素。两性霉素B和泊沙康唑可有效治疗毛霉菌感染。

1.病例介绍

患儿男，14岁，主因“急性淋巴细胞白血病化学治疗后骨髓抑制，上呼吸道感染1d”入院。

4个月前，患儿因皮肤出现出血点及浅表淋巴结肿大就诊于血液科，被确诊为急性淋巴细胞白血病。医院按中国儿童白血病协作组急性淋巴细胞白血病08方案（CCLGALL-方案）予诱导缓解（VDLD）及补充替代疗法（CAM）化学治疗。入院前1个月，患儿于大剂量氨甲喋呤（MTX）巩固化学治疗后出现持续性高MTX血症，且并发口腔黏膜糜烂，血MTX浓度经h降至正常高限。在化学治疗期间，患儿一直口服复方磺胺甲噁唑片，以预防肺孢子菌肺炎。

本次患儿因发热半天，体温38.9℃，伴咳嗽、呕吐、鼻出血就诊，门诊血常规：白细胞0.56×/L，血色素91g/L，血小板16×/L，C反应蛋白（CRP）44mg/L，被以“急性淋巴细胞白血病缓解4个月、骨髓抑制、上呼吸道感染”收入院。

2.诊治经过

入院后，患儿间断发热，伴寒战和口鼻出血。体格检查：除神清反应弱、咽充血、口腔黏膜糜烂及双肺呼吸音粗外，无特殊体征。监测血常规，患儿表现为骨髓抑制，呈持续性；血生化示持续性低钾（2.8~3.0mmol/L）低钠（~mmol/L）血症，肝功能损害[丙氨酸转氨酶（ALT）87IU/L]；予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞，丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片保肝，及补钾补钠治疗，并间断输红细胞、血小板和血浆，效果不佳。血培养及咽试子曾提示嗜麦芽寡养单胞菌感染。早期肺计算机体层摄影（CT）检查未见感染征象。先后予头孢甲肟、头孢他啶、夫西地酸、美罗培南、舒巴坦、阿米卡星、奥硝唑抗细菌感染，并先后予氟康唑、卡泊芬净抗真菌感染，感染控制不佳；期间予足量丙种球蛋白静点及小剂量甲泼尼龙静点抗炎，亦无明显效果；除反复发热外，CRP水平呈进行性升高趋势。

入院第4天起，患儿间断诉腹痛，排黑色水样便或红色糊状便，有时带有血块。腹部检查：无明显阳性体征。便常规：高倍镜下可见少量红细胞和白细胞，潜血阳性。消化道B超示多发肠管管壁肿胀，提示存在肠道黏膜损害。加用奥美拉唑抑酸，并静点氨基酸、葡萄糖及口服纽康特加强营养支持。

入院第19天，患儿出现间断剧烈腹痛，腹部B超示下腹肠管肿胀，部分肠管可见深达肌层溃疡面，但无肠穿孔表现，此后逐渐出现咳嗽、咳痰等呼吸道表现，进行性加重，痰培养提示烟曲霉感染。

入院第21天，患儿出现频繁严重腹痛，血尿，复查血常规CRP升至mg/L，尿常规示红细胞30~40个/HP，腹部CT示回结肠多发溃疡、穿孔、腹膜腔内出现游离气体，肺部CT示团块及絮状影，腹部B超示多发肠壁肿胀，考虑患儿合并消化道穿孔；同时患儿出现心率增快（~次/min），血压下降[70/50mmHg（1mmHg=0.kPa）]，阴极射线管（CRT）2s，存在感染性休克。予快速补液及多巴胺、多巴酚丁胺泵注射维持给药以纠正休克。因血小板仅3.8×/L，手术出血风险大，外科行床旁腹腔穿刺抽液治疗后转入儿科重症监护治疗病房（PICU）。

患儿转入PICU后反复出现休克，除纠正休克外，予亚胺培南、莫西沙星、卡泊芬净、奥硝唑抗感染，丙种球蛋白静点调节免疫，甲泼尼龙静点减轻炎症反应，间断输红细胞、血浆、血小板支持治疗，并密切监测生命体征。

入院第23天，患儿肠穿孔明确，经内科积极抗感染及支持治疗后病情无缓解，且气腹及腹腔积液呈进行性增加，感染中毒症状极重，需手术治疗，但家长拒绝腹腔探查术，遂行腹腔穿刺引流术，引流黄绿色黏稠液mL，术后体温得到一定控制，CRP仍mg/L，腹腔积液李凡他试验阳性，白细胞0×/L，中性粒细胞所占比例大于90%。

入院第25天，患儿在经鼻持续气道正压通气（NCPAP）呼吸支持下出现急性呼吸窘迫，经皮氧饱和度降至80%左右，心率~次/min，呼吸频率35~45次/min，立即予气管内插管机械通气；胸部X线摄影复查示右肺透过度减低，右下肺几乎呈白肺样改变，左肺透过度稍低，心影增大，右膈消失；同日腹腔引流管引流出大量血性液体，考虑患儿存在腹腔内脏器出血，紧急行剖腹探查术。术中见腹腔内大量黄绿色渗液，肠管外敷脓苔，小肠多发坏死穿孔3处，大者2cm×3cm，术中修补近端空肠及远端回肠，切除肠管约20cm，行双造瘘术。腹腔引流液培养示大肠埃希菌感染，大肠埃希菌对注射用亚胺培南西司他丁钠敏感。术后患儿仍休克，离氧耐受性极差，烦躁，持续无尿，全身性水肿，皮肤凉，四肢末梢冷，CRT＞3s，腹腔引流管引出血性引流液，经液体复苏，多巴胺、去甲肾上腺素泵注射维持给药等治疗后，患儿病情无好转，血压不稳定，循环差，无尿，心肺功能持续恶化，呼吸机辅助通气下血氧饱和度仅能维持在80%~85%。

入院第26天，患儿死亡。切取肠段行病理检查，证实为毛霉菌及曲霉菌混合感染（见图）。

3.病例分析

3.1混合型侵袭性真菌感染

本文首次报告了1例恶性血液肿瘤患儿化学治疗期间并发肠道混合型侵袭性真菌感染（mixedinvasivefungalinfections，MIFI），致病菌为毛霉菌及曲霉菌（活检病理诊断）。MIFI极为罕见，尤其少见于儿童。MIFI的致死率极高。据报告，在曲霉菌、毛霉菌、犁头霉菌及支顶孢霉菌等致病菌感染患者中，存活者多为肺部感染患者，经手术切除病变肺叶联合足疗程两性霉素B脂质体静点及泊沙康唑口服治愈[1-4]。播散型感染患者的死亡率几乎高达%，仅见一例存活报告：10岁重型再生障碍性贫血患儿，骨髓移植术前即存在肺部毛霉菌感染，予以两性霉素B脂质体静点1个月后行骨髓移植术，术后血常规完全恢复正常，但出现额叶、脾、左肺及右肾播散型脓肿，手术切除全部脓肿，病理证实为毛霉菌及曲霉菌混合感染，予泊沙康唑口服治疗6个月，随访3年血常规正常，未见真菌感染复发[2]。MIFI的危险因素包括血液系统或实体肿瘤、糖尿病、器官移植术后、中性粒细胞减少症、应用免疫抑制剂、烧伤及营养不良等[5]。MIFI无特异性临床表现，培养阳性率低，确诊基于组织真菌培养或病理检查，但重症患者常存在出血倾向等难以进行手术，获取组织活检标本困难，故MIFI诊断极为困难[2,6]。

尽管对侵袭性真菌感染（invasivefungalinfections，IFI）的认知在逐渐加深，预防性抗真菌感染疗法在高危人群中的应用不断增加，但真菌感染的发病率仍在逐年上升，其中曲霉菌感染较为常见，而毛霉菌感染较为少见且致死率极高[7]。在PICU中，对高危患儿进行抗真菌感染时一般首选氟康唑，若氟康唑效果不佳或存在曲霉菌感染的相关证据时，即会选用覆盖曲霉菌的伏立康唑、卡泊芬净和伊曲康唑等药物，曲霉菌感染通常不需要手术治疗。对于本例患儿，即在氟康唑无效时换用卡泊芬净。两性霉素B等对毛霉菌感染有效的药物的应用较少，一方面和毛霉菌感染的临床证据较难获得有关，如血浆1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）和曲霉半乳甘露聚糖检测（GM试验）阴性，培养阳性率低，对重症患儿进行组织活检的风险大；另一方面也和两性霉素B的副作用较大，临床应用相对较少有关。

3.2毛霉菌病的感染途径和高危因素

毛霉菌病是一种罕见的丝状真菌病，吸入、摄入或皮肤黏膜接触真菌孢子可致病，而菌丝侵入血管则为播散感染制造机会[8]。值得注意的是，木质压舌板的使用也可能导致胃肠毛霉菌感染[9]。真菌可制造铁螯合剂/铁通透酶，进而从宿主获得游离铁以利于自身生长，除上文所提及的高危因素外，异食癖、胃溃疡等亦和胃肠道毛霉菌感染有关[10]。近年来，随着基础疾病治疗水平的提高，毛霉菌感染发病率尽管仍低于白色念珠菌及曲霉菌，却有增加趋势[10]。毛霉菌感染发病率的增加可能与以下因素有关：恶性血液系统疾病或器官移植患者的存活时间延长；因对侵袭性真菌感染的认识增加，免疫缺陷者长期预防性或经验性应用对毛霉菌无效的新型抗真菌药物[11-14]。毛霉菌感染一般仅见于免疫功能低下患者，且致死率较高，多见血液系统恶性疾病继发毛霉菌感染，创伤所致毛霉菌病等亦可见于免疫功能正常患者[15]。

3.3胃肠道毛霉菌感染

毛霉菌感染的最常见感染部位为鼻脑部及肺部，胃肠道感染仅占所有毛霉菌感染的7%，其中胃57.5%，结肠32.3%，回肠6.9%，胃肠道毛霉菌感染的死亡率高达85%[16]。胃肠道毛霉菌感染的主要机制为，真菌侵袭血管并在血管内生长，进而导致血管栓塞、局部坏死出血，故胃肠道典型黏膜损害为边界清晰锐利的深溃疡，且相邻血管坏死栓塞，少数病例可出现肠穿孔或消化道大出血。新生儿亦可发生肠道毛霉菌感染，其表现类似新生儿坏死性小肠结肠炎[8]。胃肠道毛霉菌病的主要临床表现包括腹痛、腹胀、呕血和便血，但并不具有特异性。对于白血病患儿，除其本身免疫功能低下外，化学治疗所用阿糖胞苷、MTX等药物更可损害肠道黏膜屏障，导致真菌更易侵袭，并可导致播散型真菌感染继发[17]。

胃肠道毛霉菌感染缺乏特异性临床表现，血培养阳性率低，G和GM试验阴性，确诊需基于组织病理学发现菌丝及孢子，但疾病早期病情相对较轻时，通常缺乏手术指征，故早期明确致病真菌极为困难，仅有23%~50%患儿可在出生前获得诊断[18]。有研究报告，在33例毛霉菌感染患儿中，仅5例在出生前获得诊断，1例存活，7例真菌培养阳性[19]。免疫功能不全患儿出现腹痛、腹胀和血便等时，需高度警惕毛霉菌感染可能，尤其在常规抗真菌感染效果不佳时。

肠道毛霉菌感染早期，CT检查可见非特异性肠壁增厚伴或不伴靶环征，以及肠壁强化减弱，提示组织缺血。随着病情进展，可见肠壁变薄甚至消失，穿孔出现，肠壁不连续，但很多患者的临床表现并不典型，其可能与损伤范围较小有关[20-22]。严重病例可见大范围肠壁缺失，提示肠道出血坏死及穿孔。对于存在造影剂禁忌证的患儿，可使用磁共振成像（MRI）。尽管需要通过病理检查进行确诊，但在特殊患者群体中，若CT/MRI检查可见肠壁长段不连续，且临床上伴大量消化道出血以及局部腹膜炎表现，则提示毛霉菌感染，并可据此加用两性霉素B和泊沙康唑等抗毛霉菌感染药物，这对改善患儿预后具有重要意义，但影像学检查无法区分曲霉菌和毛霉菌感染[22]。免疫健全患者发生毛霉菌感染时，常见感染部位为皮肤和副鼻窦等，可表现为坏死性筋膜炎和心包炎，或以消化道大出血起病，甚至可表现为播散性毛霉菌病；此类患者经两性霉素B抗感染治疗后，预后相对较好，但漏诊可能性较大，因诊断过晚继发真菌性败血症者预后不佳，故即使对于免疫健全患者也应警惕毛霉菌感染的可能性[23-26]。需要注意的是，即使临床所获证据高度支持曲霉菌感染，如合理抗感染治疗无效，则需警惕合并毛霉菌感染可能，尽快行组织活检协助诊治，确认为毛霉菌感染后，应及时更换对毛霉菌有效的抗菌药物，并同时联合手术治疗[4]。

3.4毛霉菌病的治疗

4.小结

（此处内容略，具体请见全文）

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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